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《自然》文章盘点关于基因“剪刀”的五大谜题

发布时间:2017-12-04 阅读:

  “自然”杂志对遗传“剪刀”有五大难题 - “新闻” - “科学网”

  Francisco Mojica并不是第一个看到CRISPR的人,但他可能是第一个对此感兴趣的人。他还记得1992年他第一次看到微生物免疫系统的那一天,这可能引发生物技术革命。他正在评估嗜盐地中海细菌的基因测序数据,注意到14个不常见的DNA序列,每个序列都有30个碱基。他们的阅读前后大致相同,每个重复约35个基地。不久,他看到了更多类似的现象。因此,Mojica进入这个领域,在西班牙阿利坎特大学进行重复研究,成为他的研究重点。

  这不是一个可喜的决定。他的实验室多年没有收到资金。在会议上,Mojica抓住机会抓住他可以找到的任何大个子,问他们如何看待这个奇怪的小重复序列。不要太在意重复。他们总是警告他。在许多生物体中有许多重复。我们已经认识了他们几年,但是我们不知道他们大部分是如何工作的。

  今天,关于这个簇的更多信息是已知的,即短中间回文序列的重复序列,其给出了CRISPR的名称,并有助于CRISPR-Cas微生物免疫系统破坏入侵细菌。但是,虽然生物医学领域的大多数人已经开始担心这个系统的功能,尤其是可以用来编辑基因的CRISPR-Cas9版本,Mojica和其他微生物学家仍然不知道这个系统“ ■一些基本的问题以及如何混淆它是运行的·它是如何演化的·如何影响微生物的进化·为什么一些微生物使用它而另一些则不使用·在基础生物学中还有其他一些优点需要了解吗?

  它从何而来?

  CRISPR-Cas等生物学优势明显。原核生物(细菌和被称为古细菌的鲜为人知的单细胞生物体)面临遗传侵入物的持续影响。病毒数量远远超过原核生物数量的10:1,并且每两天杀死世界上一半以上的细菌,原核生物也可以交换DNA的废物:质粒,它们可能是寄生虫,通过耗尽宿主的资源如果主人试图驱逐搭便车者。似乎没有安全的地方:基因入侵者无处不在,从土壤到海洋到地球上最荒凉的地方。

  原核生物已经发展了大量的武器来应对这些威胁。但是这些防御有点迟缓。每种酶都被编程为识别一个特定的序列,只有当一个微生物得到了它所争取的基因的一个拷贝时,它才有可能被保护。 CRISPR-Cas更有活力。它以类似于感染后人抗体的长期免疫的方式适应和记忆特定的遗传侵入物。当我们第一次听到这个假设时,我们认为这种方法对于简单的原核生物来说可能太复杂了。荷兰瓦赫宁根大学(Wageningen University)的微生物学家John van der Oost说。

  当Mojica和其他人在CRISPR回文重复序列之间的空间中看到有时与病毒基因组序列匹配的DNA时,他们推断出CRISPR-Cas的功能。自那时以来,研究人员开始开发与CRISPR相关的特定蛋白质,并在细菌和古细菌暴露于特定病毒或质粒后,将这些间隔序列添加到基因组中。来自那些区室的RNA指导其他Cas蛋白吞咽任何与该序列匹配的侵入性DNA或RNA。

  它是如何工作的?

  近年来,关于Cas蛋白补充空间的分子细节的许多细节已知,但病毒DNA与宿主DNA在化学上相似。这些蛋白质如何知道哪个DNA加入到携带DNA的细胞中的CRISPR-Cas记忆中?

  赌注是非常高的:如果一个细菌添加了自己的DNA片段,它会因为自身免疫攻击而自杀。立陶宛维尔纽斯大学化学家Virginijus Siksnys说,这些酶是一把双刃剑。

  美国北卡罗来纳大学的微生物学家Rodolphe Barrangou说,可能是因为细菌和古细菌群体能够吸收某些错误。如果其他细胞在病毒攻击后茁壮成长,有些细胞可能不会自杀。

  事实上,当一种病毒被淹没在细菌生态系统中时,通常有千万分之一的细菌获得自我定义的隔离区。这种可能性使得研究驾驶室识别和理解为什么其他小区在其他小区发生故障之后继续存在非常困难。纽约洛克菲勒大学的微生物学家卢西亚诺·马拉菲尼(Luciano Marraffini)说,当真的发生的时候,很难赶上那些细菌。

  还有什么可以做的?

  一些车厢的起源是另一个谜团。到目前为止,观察到的间隔物中不到3%与DNA数据库中的任何已知序列相匹配。

  这反映了人们对病毒知之甚少。大部分测序工作都集中在那些受感染的,牲畜或作物上我们对细菌的敌人知之甚少,特别是疯狂古细菌的敌人。雅典乔治亚大学的RNA生物学家迈克尔·泰恩斯说。

  也有可能是一些间隔物是不存在的或者不可区分的病毒变异的幽灵。但是第三种可能性也是研究的热点。研究人员发现CRISPR-Cas系统不仅是基因阻断剂的一个例子。在一些细菌中,CRISPR-Cas组分控制DNA修复,基因表达和生物膜形成。他们还可以确定一种细菌能够影响其他细菌:嗜肺军团菌可以引起退伍军人病“,它必须拥有Cas蛋白Cas2,感染它的天然宿主阿米巴。一个主要的问题是有多少生物在防御之外Erik Sontheimer,马萨诸塞大学医学院的分子生物学家说,这是未来几年里将有几个靴子可用的地区。

  为什么只有一些微生物会使用它?

  无论CRISPR-Cas的其他功能是什么,显然有些微生物比其他微生物更频繁地使用它。 Koonin说,超过90%的古细菌都具有CRIPSR免疫,而超过三分之一的细菌被测序。没有发现非原核生物或甚至单细胞生物体具有CRISPR-Cas。

  其中一种古细菌叫做n ids(nagarids),像寄生虫一样寄生在接近沸水的另一种古细菌中,并分布许多涉及能量生产和常规细胞管理的基因。然而,在它的49万个DNA字母的小世界中,Nagarcirin在CRIPSR-Cas系统上拥有大约30个分离物。其大部分基因组专用于CRISPR。英国圣安德鲁斯大学(University of St Andrews)分子生物学家马尔科姆•怀特(Malcolm White)表示,CRISPR必须非常重要,但我们不知道为什么。

  Exeter大学的Penlin校园微生物学家Edze Westra说,这样的差异表明有一些关键的生态因素支持CRISPR-Cas系统,更重视病毒保护或其他好处,而不是细胞自杀的风险。极端环境似乎支持CRISPR-Cas系统,但是Westra强调类似系统的频率在更多的栖息地栖息地中也表现出一些细菌之间的差异。例如,禽类病原体鸡毒支原体当其宿主从鸡改变为野鸟时失去了其CRISPR-Cas设备。然而,为什么这个系统在鸡身上运行良好,但在野鸟身上却毫无用处,没有人说,Westra说。

  存在多少个CRISPR-Cas类型?

  研究人员正式确定了六个不同的CRISPR系统,其中包括19个亚种。其实我们只知道他们中有一小部分在工作。马拉菲尼说。

  解锁这些机制可能会发现使用CRISPR-Cas系统的新型生物技术。例如,CRISPR Cas9备受瞩目属于II系统,它使用从间隔序列转录的RNA分子来指导切断入侵病毒或DNA质粒的酶。

  系统III是世界上最常见的CRISPR-Cas系统,是最不了解的系统。迄今为止,有证据表明,它不是响应DNA或RNA本身,而是响应将DNA翻译成RNA内部的过程。其他系统也可能突然出现,特别是当研究人员将他们的搜索目标扩展到培养皿以外,包括对来自环境DNA样本的基因进行测序。

  对于Mojica而言,探索这种多样性并回答关于CRISPR系统的基本问题比他们领导的革命更有吸引力。我知道这是一个很好的工具,它是美好的,它可以用来治疗疾病,Mojica说,但这不是我的事情,我想知道这个系统是如何工作的(金楠编译)

  “中国科学”(2017-01-23第3版国际)

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